Árbol latinoamericano genera compuestos anti-VIH

En la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) se lleva a cabo una investigación sobre la química y toxicogenómica de compuestos activos contra el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana, causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida o sida) extraídos de las hojas de Calophyllum brasiliense, árbol descrito por primera vez en Brasil hace unos 150 años y que crece en las selvas tropicales del sur de México, así como de América Central, América del Sur y el Caribe.

Ricardo Reyes Chilpa, investigador del Departamento de Productos Naturales del Instituto de Química (IQ) de la UNAM, encabeza el estudio. Originalmente, estos compuestos antivirales, llamados calanólidos e inofilums, fueron obtenidos en 1992 por Yoel Kashman y otros científicos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, de Calophyllum lanigerum, otra especie de la familia de las clusiáceas que nace en las selvas de Asia, señaló en un comunicado la máxima casa de estudios.

“El calanólido A incluso alcanzó la fase clínica I, con voluntarios sanos, pero su desarrollo se detuvo porque la compañía farmacéutica que lo respaldaba [Sarawak MediChem Pharmaceuticals Inc] quebró”, apuntó Gil Magos Guerrero, académico de la Facultad de Medicina (FM) de la UNAM, quien colabora en la investigación.

En 2004, Reyes Chilpa y sus colaboradores redescubrieron esos calanólidos e inofilums, pero ahora en ejemplares mexicanos de Calophyllum brasiliense. Desde entonces trabajan con ellos. “Hemos aprendido mucho de ese árbol y también lo cultivamos a partir de semillas que traemos del estado de Veracruz. Descubrimos que tiene dos quimiotipos, esto es, dos variedades con composiciones químicas diferentes. De uno de ellos obtuvimos los calanólidos e inofilums, y del otro, coumarinas tipo Mammea, compuestos anticancerígenos”, señaló.

Hay dos tipos de VIH: el VIH-1 es el que predomina en América y Europa, y el VIH-2 es endémico de África. La diferencia funcional entre ambos estriba en que el 2 muta con mayor lentitud que el 1 (se piensa que los dos pasaron de simios a los humanos hace seis o siete décadas). De todos modos, ambos causan el sida.

En la naturaleza, el ADN (ácido desoxirribonucleico) es habitualmente el material genético a partir del cual se produce una copia simple de ARN (ácido ribonucleico). Sin embargo, como sucede en los demás retrovirus, la información genética del VIH está en forma de ARN.

Así, mediante una de sus enzimas, llamada transcriptasa reversa, ese virus produce una copia de ADN de doble cadena y otra enzima, denominada integrasa; la inserta en el genoma de la célula humana, el cual produce múltiples copias del virus con la intervención de otra enzima viral, la proteasa.

“Los calanólidos e inofilums que obtuvimos de Calophyllum brasiliense tienen la capacidad de bloquear la enzima transcriptasa reversa, lo que impide que se produzca una copia de ADN de doble cadena y, por consiguiente, que el VIH se incorpore al genoma de las células humanas. El virus requiere esa enzima para replicarse”, señaló Reyes Chilpa.

Fases de experimentación

La toxicogenómica es una herramienta toxicológica de nueva generación que permite identificar –por medio de la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica– el potencial tóxico de las sustancias, así como sus mecanismos de acción molecular, sobre los seres vivos.

Hay dos tipos de estudios toxicogenómicos: los mecanísticos, que comparan la acción de distintas sustancias para dilucidar sus mecanismos de toxicidad molecular; y los preventivos, que buscan prevenir, por medio de biomarcadores moleculares y perfiles de expresión genética en diferentes organismos modelo, los mecanismos de toxicidad.

“Un medicamento tiene que ser seguro. Esta condición es uno de los factores que limitan y retrasan el desarrollo del mismo. Pueden descubrirse miles de moléculas –de hecho así ocurre– que en los ensayos iniciales son activas porque se prueban in vitro, es decir, en células, pero una vez administradas a un ser vivo entero (un ratón o un humano) muestran efectos tóxicos.

“Por eso, en este momento uno de los objetivos del estudio es aplicar la toxicogenómica a los inofilums y coumarinas tipo Mammea que obtuvimos de Calophyllum brasiliense para evaluar el perfil de expresión genético que presentan en el hígado de ratones tratados con dichos compuestos.”

En las pruebas clásicas de toxicología se emplean y sacrifican cantidades enormes de animales de laboratorio de diversas especies.

“De ahí que otra de las metas de la toxicogenómica, por lo menos en Europa, sea reemplazar los estudios en esos seres con análisis in vitro, principalmente en células humanas, por ejemplo, de hígado. De esta manera ya no habría tantos sacrificios y se podría obtener información directa de los efectos que una sustancia determinada tendría”, añadió Juan Carlos Gómez Verjan, alumno del doctorado en Ciencias Biomédicas, quien también colabora en el estudio.

Las patentes de los calanólidos obtenidos en 1992 por Kashman ya vencieron, lo que significa que estos compuestos están libres y representan una gran oportunidad para que países como México, que cuenta con selvas tropicales donde crecen ejemplares de Calophyllum brasiliense, los desarrollen.

“Sarawak MediChem Pharmaceuticals Inc. llegó con el calanólido A hasta la fase clínica I, que se practica con voluntarios sanos. La siguiente sería la II, que se realiza con pacientes. De hecho ya hay datos, pero el acceso a ellos es limitado porque pertenecen a esa compañía farmacéutica que ya desapareció.

“Sabemos que, hasta la fase clínica I, el calanólido A era seguro y todas las pruebas preclínicas indicaban que atacaba al VIH-1. Con el enfoque toxicogenómico podemos tratar de prever los posibles riesgos que implicaría el uso de los calanólidos e inofilums en pacientes. Claro, esto no sustituye los estudios clínicos”, concluyó Reyes Chilpa.